세포외기질 Extracellular matrix

세포외기질(extracellular matrix; ECM)은 세포가 만들어 세포 밖에 형성한 단백질과 다당류의 체계다. 세포 사이에 분포하거나 세포 표면을 따라 층을 이루며, 조직의 형태와 물리적 성질에 관여한다. 세포는 기질에 붙어 힘을 전달하고, 기질의 조성과 배열에 따라 이동과 신호 전달의 양상이 달라진다. [1] [2]

세포외액은 세포 밖에 있는 체액을 뜻한다. 조직 사이의 액체와 혈장이 여기에 속한다. 세포외기질은 그 공간에 분포하는 고분자 성분과 이들이 이루는 구조를 가리킨다. 기질에는 물과 이온이 함께 존재하며, 수분을 포함한 상태에서 조직의 성질이 나타난다. 같은 세포 바깥을 설명해도 세포외액은 체액의 구획을, 세포외기질은 조직을 구성하는 물질의 체계를 중심에 둔다. [1] [2]

기질의 양과 조성은 조직마다 다르다. 상피에서는 세포가 촘촘히 배열되고 그 아래에 얇은 기질층이 놓인다. 힘줄에는 일정한 방향으로 배열된 콜라겐 섬유가 풍부하다. 연골에는 수분을 포함한 바탕질이 발달하고, 뼈의 기질에는 무기질이 침착한다. 세포와 기질이 차지하는 비중, 성분의 종류, 성분들이 연결되는 방식이 조직마다 다른 형태와 기능으로 이어진다. [3]

결합조직의 세포외기질은 조직학에서 섬유와 바탕질(ground substance)로 나누어 설명한다. 섬유에는 콜라겐 섬유, 그물섬유와 탄성섬유가 포함된다. 그물섬유도 콜라겐으로 이루어지며, 주된 성분은 III형 콜라겐이다. 바탕질은 섬유와 세포 사이에 분포하는 수분이 많은 성분으로, 글리코사미노글리칸과 프로테오글리칸, 여러 당단백질을 포함한다. [1] [2] [3]

분자 수준에서는 성분의 구조와 결합 상대도 함께 설명한다. 콜라겐은 유형에 따라 길게 모여 섬유를 만들거나 얇은 망을 형성한다. 탄성섬유의 엘라스틴은 늘어났다가 돌아오는 성질에 관여한다. 피브로넥틴과 라미닌은 여러 결합 부위를 통해 기질 성분과 세포 표면을 연결한다. [1] [2]

표의 성분들은 같은 조직 안에서 서로 결합한다. 조직의 강도와 유연성에는 성분의 양뿐 아니라 배열 방향, 교차결합과 수분 상태도 영향을 준다. [1] [2]

콜라겐은 하나의 분자 이름으로 묶이는 단백질군이다. I형 콜라겐은 힘줄, 피부의 진피와 뼈 등에 풍부하며, II형 콜라겐은 연골의 대표적인 콜라겐이다. I형과 II형은 섬유를 형성하는 유형에 속한다. IV형 콜라겐은 기저막에서 망을 이루는 유형이다. 콜라겐의 삼중나선 구조와 조직에서 보이는 섬유 배열은 서로 다른 규모의 구조다. [1] [2]

힘줄에서는 콜라겐 다발이 주로 힘이 전달되는 방향을 따라 배열된다. 진피의 치밀불규칙결합조직에서는 다발이 여러 방향으로 분포한다. 두 조직에 I형 콜라겐이 풍부해도 배열이 다르므로 힘을 받는 방식에 차이가 생긴다. 뼈에서는 콜라겐을 포함한 유기기질과 침착된 무기질이 함께 기계적 성질을 형성한다. [3]

일반적인 H&E 염색에서 콜라겐 다발은 분홍빛으로 관찰된다. 이 염색만으로 콜라겐의 유형이나 분자 수준의 삼중나선을 식별할 수는 없다. 조직 사진에서 보이는 다발의 방향과 분자 생물학에서 설명하는 콜라겐의 구조는 관찰 방법과 규모를 구별해 연결한다. [3]

힘줄의 콜라겐 다발과 세포핵

분홍빛의 길게 배열된 다발 사이에 보라색 세포핵이 분포한다. H&E 염색으로 관찰한 조직의 배열이며, 콜라겐 유형과 개별 분자의 삼중나선을 이 사진에서 식별하지 않는다.

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글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan; GAG)은 이당류가 반복되는 긴 당사슬이다. 많은 GAG에는 음전하를 띠는 카복실기와 황산기가 존재한다. 이 전하와 주변 이온의 분포는 기질이 물을 포함하고 팽윤하는 성질에 관여한다. 콜라겐 망은 팽윤을 제한하며, 연골에서는 수분을 포함한 기질과 콜라겐 망의 상호작용이 압박에 대한 저항으로 이어진다. [1] [2]

프로테오글리칸(proteoglycan)은 중심 단백질에 GAG 사슬이 공유결합한 분자다. 히알루론산(hyaluronan; hyaluronic acid)은 GAG에 속하지만 황산화되지 않으며, 중심 단백질에 공유결합한 사슬 형태로 합성되지 않는다. 히알루론산 자체와 프로테오글리칸은 분자의 구성이 다르다. [4]

연골의 아그레칸(aggrecan)은 여러 GAG 사슬이 붙은 프로테오글리칸이다. 아그레칸 분자는 히알루론산 사슬에 비공유결합으로 붙고, 연결 단백질(link protein)이 이 결합을 안정화한다. 하나의 히알루론산 사슬에 여러 아그레칸이 결합한 큰 복합체가 형성된다. 중심 단백질과 GAG 사이의 공유결합, 아그레칸과 히알루론산 사이의 결합은 서로 다른 연결이다. [4]

기질의 수분 상태에는 당사슬의 조성과 농도, 섬유망의 구조, 주변에서 가해지는 압력이 함께 작용한다. 압박이 가해질 때의 물 이동과 압박이 풀린 뒤의 재수화도 조직의 역학적 반응에 포함된다. [2] [4]

기저막(basement membrane)은 세포 표면을 따라 형성되는 얇은 세포외기질층이다. 상피 아래에 놓이며, 근육세포와 지방세포, 슈반세포 등의 주변에도 분포한다. 조직 사이에 넓게 분포하는 기질과 비교하면 층을 이루는 배열이 특징적이다. [5]

기저막에는 라미닌, IV형 콜라겐, 니도젠(nidogen), 퍼레칸(perlecan) 같은 성분이 포함된다. 라미닌과 IV형 콜라겐은 각각 망을 형성하며, 다른 성분들과의 결합을 통해 기저막의 구조가 조직된다. 퍼레칸은 헤파란황산 사슬을 가진 프로테오글리칸이다. 구체적인 성분과 분포는 조직마다 차이가 있다. [2] [5]

기저막은 세포의 지지와 접착에 관여하고, 조직 사이의 경계와 물질 이동에도 영향을 준다. 기저판(basal lamina)이라는 명칭은 전자현미경에서 관찰되는 층을 중심으로 쓰이기도 한다. 문헌에 따라 기저막과 기저판의 사용 범위에는 차이가 있다. 세포막의 지질 이중층과 기저막의 세포외기질층은 구성과 위치가 구별된다. [2] [5]

인테그린(integrin)은 α 소단위와 β 소단위가 짝을 이루는 막단백질이다. 인테그린의 세포 밖 부위는 콜라겐, 피브로넥틴, 라미닌 등과 결합할 수 있으며, 결합 상대는 인테그린의 종류에 따라 다르다. 세포 안에서는 여러 연결 단백질을 통해 세포골격과 이어진다. [6]

초점접착(focal adhesion)에서는 인테그린과 탈린(talin), 빈쿨린(vinculin) 등의 단백질이 액틴 세포골격과 기질을 연결한다. 세포의 수축력이 이 연결을 통해 기질로 전달되며, 기질이 힘에 저항하는 정도도 세포의 접착 구조와 신호에 영향을 준다. 반결합체(hemidesmosome)의 α6β4 인테그린은 라미닌과 결합하고 세포 안의 케라틴 중간섬유와 연결된다. 접착 구조에 따라 이어지는 세포골격도 달라진다. [6]

2006년 Engler, Sen, Sweeney와 Discher는 I형 콜라겐을 입힌 폴리아크릴아마이드 겔의 탄성을 조절하고 사람의 중간엽줄기세포를 배양했다. 서로 다른 탄성 조건에서 세포의 형태와 신경·근육·골 계통 관련 표지자의 발현 양상이 달라졌다. 연구진은 세포 수축에 관여하는 비근육 미오신 II의 역할도 실험했다. [7]

이 실험은 코팅된 배양 기질, 배양액과 관찰 기간을 정한 조건에서 형태와 분자 표지자를 측정했다. 표지자의 발현과 성숙한 세포의 기능적 완성은 같은 측정이 아니다. 기질의 기계적 성질이 세포 반응에 관여한다는 설명은 실험에서 조절한 조건과 측정한 결과에 연결된다. [7]

기질의 조성은 세포의 합성, 분비와 분해를 통해 변한다. 섬유아세포는 결합조직의 콜라겐과 여러 기질 성분을 만들며, 연골세포와 뼈모세포도 각각 해당 조직의 기질을 형성한다. 기저막의 형성에는 인접한 여러 세포가 기여할 수 있다. [1] [3] [5]

많은 기질 단백질은 소포체와 골지체를 거쳐 세포 밖으로 분비된다. 히알루론산은 세포막의 합성효소가 당사슬을 늘리면서 세포 밖으로 내보낸다. 기질에 들어가는 성분이라도 합성과 전달 경로가 모두 같지는 않다. [1] [4]

기질 금속단백분해효소(matrix metalloproteinase; MMP)와 ADAMTS 계열의 일부 효소는 기질 성분을 절단한다. 분해효소마다 기질과 작용 위치가 다르며, 조직 억제인자(TIMP) 등은 일부 효소의 활성을 조절한다. 기질의 재구성(remodeling)에는 성분의 분해와 새 성분의 침착, 교차결합과 배열의 변화가 함께 포함된다. [8]

발생 과정의 조직 형성, 상처 회복과 섬유화에서는 기질의 합성과 분해, 배열이 변화한다. 세포의 이동은 주변 기질의 상태에 영향을 받고, 이동하는 세포도 기질을 분해하거나 힘을 가해 배열을 바꾼다. 성장인자의 결합과 방출에도 기질 성분이 관여한다. [8]

와튼젤리(Wharton’s jelly)는 탯줄의 혈관 주변에 놓이는 점액결합조직이다. 콜라겐을 포함한 섬유성 성분과 수분이 많은 바탕질이 함께 존재한다. 이 조직에서 관찰되는 세포와 기질의 구성은 세포외기질을 조직의 형태와 연결하는 사례다. [3] [9]

1983년 Meyer, Laver-Rudich와 Tanenbaum은 사람의 와튼젤리 시료에서 히알루론산과 황산화 GAG를 조사하고, 효소 처리 뒤 팽윤성의 변화를 관찰했다. 당사슬을 제거하는 처리는 시료의 팽윤성에 영향을 주었다. 시료에 물이 많다는 관찰에서 더 나아가, 특정 성분을 변화시켰을 때 조직의 물리적 반응도 달라지는지를 조사한 실험이다. 이 내용은 해당 논문의 초록에서 확인된다. [9]

와튼젤리에 있는 세포를 분리해 배양한 연구는 배양 세포의 특성을 다룬다. 조직의 기질 조성과 팽윤성을 조사한 연구는 세포가 놓인 조직의 물질과 성질을 다룬다. 두 연구는 대상과 측정 항목이 다르며, 기존 와튼젤리 칼럼에서 함께 다루는 세포와 조직의 관계로 이어진다.